Nasce a Ithaca, New york, nel 1962. Si laurea in letteratura inglese e filosofia, con un'interesse particolare per la logica e la matematica: la sua tesi in logica riceverà grandi riconoscimenti, mentre quella di letteratura diventerà in seguito il suo primo romanzo.
Con The Broom of system (1987), infatti, Wallace suscita l'attenzione della critica; si trasferisce a Boston e comincia a insegnare letteratura all'Emerson College.
Oltre al suo altro romanzo Infinite Jest (1991), pubblica numerose raccolte di racconti, tra cui La ragazza dai capelli strani (1989) e Brevi interviste con uomini schifosi (1999) e saggi sugli argomenti più svariati, tra i quali Questa è l'acqua (2009). Collabora con numerose riviste e giornali come Rolling Stone, The New York Times e The Washington Post, occupandosi di recensioni ma anche di argomenti politici.
Nel 2008 Wallace si suicida dopo una lunga depressione, lasciando incompiuto il suo ultimo romanzo, The Pale King.
